Pour les mélanomes dont l'extension est purement locorégionale, trois éléments essentiels conditionnent le pronostic : l'indice de Breslow, la présence d'une ulcération de la lésion et l'existence d'un envahissement éventuel des ganglions lymphatiques.

L'examen anatomo-pathologique de la tumeur à partir de la biopsie réalisée va permettre, d'une part, de confirmer le diagnostic et, d'autre part, de donner un certain nombre d'indications sur la gravité de la tumeur, en particulier en appréciant son épaisseur l’indice de Breslow.

L'indice de Breslow témoigne de l'importance de l'invasion de la tumeur en profondeur et reflète l'agressivité de la lésion et son aptitude à rejoindre les vaisseaux lymphatiques ou sanguins environnants. Plus une tumeur est épaisse, plus elle a envahi la peau en profondeur, plus elle est agressive.

Le fait qu'une tumeur soit ulcérée est également un facteur de moins bon pronostic ; la présence d'une ulcération témoignant d'un désordre tel des mélanocytes qu'il y a agression du revêtement cutané. Le troisième élément témoignant d'un moins bon pronostic est la présence de cellules tumorales au niveau ganglionnaire ; cette présence pouvant être évaluée indirectement par l'examen clinique (palpation de ganglions augmentés de volume dans les zones ganglionnaires) et par l'échographie.

Il est apparu récemment que la présence de micrométastases, c'est-à-dire la présence de cellules tumorales dans des ganglions sans que ceux-ci soient augmentés de volume était également un facteur de moins bon pronostic. La recherche de ces micrométastases nécessite l'ablation du ganglion que l'on veut contrôler, ce qui se fait par la technique dite la ganglion sentinelle. Le principe de cette technique est d'injecter un traceur (c'est-à-dire une substance dont on peut aisément suivre le déplacement) juste sous la lésion ou sous l'endroit où elle a été enlevée ; ce traceur va être drainé par les vaisseaux lymphatiques et être conduit directement jusqu'au premier ganglion lymphatique situé sur ce circuit de drainage, appelé le ganglion sentinelle.

C'est ce ganglion ou ce groupe de ganglions que l'on prélève ensuite chirurgicalement et que l'on examine à la recherche de cellules cancéreuses. Cette technique du ganglion sentinelle n'est pas employée systématiquement car elle n'a pas toujours d'influence directe sur le traitement qui est proposé au malade. Elle apporte en revanche une indication importante sur le risque évolutif.

Le traitement du mélanome est avant tout chirurgical, l'acte curatif reposant sur l'exérèse complète de la lésion et d'une zone de peau saine environnante. Dans certains cas, le traitement peut également faire appel à l'immunothérapie, à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Le traitement des mélanomes localisés repose uniquement sur l’exérèse chirurgicale large de la lésion. Cette exérèse doit être réalisée en retirant une zone de peau saine entre 1 et 2 centimètres tout autour de la lésion, appelée marge de sécurité. En règle générale, la biopsie-exérèse initiale permet d' enlever la totalité de la lésion suspecte, d'affirmer le diagnostic, et d'analyser les critères microscopiques. En fonction des facteurs pronostiques mis en évidence par l’examen anatomo-pathologique et en particulier en fonction de l'épaisseur de la tumeur mesurée par l'indice de Breslow, une intervention chirurgicale complémentaire peut être nécessaire afin de retirer une zone plus large en surface et en profondeur autour de la tumeur. En fonction de l'importance de la zone enlevée chirurgicalement, la plaie sera refermée directement par rapprochement direct des berges avec des points de suture ou nécessitera une greffe cutanée. Selon le siège de la lésion initiale, sa taille, la décision éventuelle d'étudier le ganglion sentinelle sera prise ; l'acte chirurgical visant à retirer ce ganglion sera plus ou moins complexe suivant la zone concernée. Lorsque la tumeur n'est pas strictement localisée au niveau de la peau, le traitement chirurgical local de la lésion est complété par l'ablation des ganglions (appelée "curage ganglionnaire") dès lors qu'il existe une atteinte ganglionnaire. En revanche, le curage ganglionnaire systématique à titre préventif, c'est-à-dire sans qu'il existe d'atteinte ganglionnaire clinique ou microscopique, n'a pas d'indication et n'apporte pas de bénéfice complémentaire. Il est par contre possible, dans certains cas, d'essayer d'éviter la survenue d'atteinte ganglionnaire ou plus à distance en ayant recours à un traitement médical complémentaire, ou traitement adjuvant, en utilisant l'interféron. Cette molécule n'est pas une chimiothérapie, mais un stimulant de l'immunité du sujet contre le mélanome. Une cure d'interféron prescrite pendant 18 mois en général réduit les risques du mélanome, mais au prix d'effets secondaires pénibles (syndrome pseudo-grippal). Ce traitement médical a fait la preuve de son efficacité et figure dans les recommandations de prise en charge mais son utilisation est indiquée au cas par cas par les spécialistes du traitement du mélanome. Ils mettent ainsi en balance les bénéfices possibles de ce traitement et ses inconvénients (fatigue, baisse des performances physiques et intellectuelles). En général, la mise sous ce type de traitement s'effectue après une discussion approfondie avec le malade, afin qu'il puisse se faire une idée des bénéfices à espérer et des inconvénients possibles. Dans le cas de mélanomes non opérables ou ayant déjà évolué à distance de la peau (ganglions ou autres organes), le traitement fait en général appel à la chimiothérapie. Cette chimiothérapie utilise le plus souvent un seul agent anticancéreux, comme le déticène, la fotémustine et, dans certains cas, la vindésine, le carboplatine, le taxol. Ces monochimiothérapies utilisées dans le mélanome, avec schématiquement un rythme mensuel, comportent assez peu d'effets secondaires. Elles entraînent peu de pertes de cheveux (déticène) ou de manifestations particulièrement gênantes ; les principaux inconvénients en sont des modifications du nombre de cellules sanguines qui ne donnent en général pas de manifestations cliniques. A coté de ces chimiothérapies, on fait souvent appel à de nouveaux traitements encore en voie d'évaluation, mais qui portent beaucoup d'espoir .